肝斑治療方法:肝斑(黑斑)成因與治療研究新進展-2017更新版

肝斑(黑斑、黃褐斑)成因與治療:肝斑研究新進展、肝斑藥物與肝斑雷射治療

皮膚科  王修含 醫師

 肝斑是什麼?--肝斑與肝臟疾病無關!

門診常被病人詢問:「醫生,我有肝斑,是肝不好嗎?」事實上,肝斑與肝臟疾病無關!
肝斑(又稱為「黃褐斑」、黑斑、chloasma/ melasma)是台灣中年婦女常見的色素性皮膚疾病,與肝臟功能並無關聯,而是因為顏色像煮熟的豬肝,故有此名。肝斑(黃褐斑)常於年紀漸長後產生,也常於懷孕生產後逐漸發生,所以又叫做 孕斑」。肝斑(黃褐斑)的完整致病機轉目前尚未完全瞭解,但已知與日曬、體質、內分泌有關,女性荷爾蒙與紫外線、情緒壓力與焦慮、某些藥物(phenytoin)、不當使用保養品或化妝品等,皆可能誘發肝斑的形成(Br J Dermatol. 2014;171(3):588-94.)

肝斑圖片:肝斑(黑斑、黃褐斑)治療-使用複合式雷射(俗稱的「雞尾酒雷射」),包括長脈衝式染料雷射(網路上俗稱的「櫻花雷射」)與淨膚雷射等儀器進行肝斑(chloasma)、曬斑(lentigines)與皮膚年輕化(skin rejuvenation)治療
肝斑圖片:使用多種複合式雷射,包括長脈衝式染料雷射(網路上俗稱的「櫻花雷射」)與色素雷射(包括淨膚雷射)等治療肝斑(chloasma, melasma),此為各治療一次的效果,若多次治療,其肝斑治療效果可更明顯,但肝斑與多種因素有關,並不易完全根除

 肝斑形成原因?

 肝斑(黑斑、黃褐斑)成因:由肝斑的皮膚病理學觀察

肝斑的形成原因,可由皮膚病理組織學的觀察中著手研究肝斑的特性是表皮色素增加(epidermal hyperpigmentation)與黑色素細胞(melanocytes)數量變多,而且黑色素細胞內的酵素活性亦有上昇的表現(Br J Dermatol. 2002 Feb;146(2):228-37.)。在電子顯微鏡檢查下,與正常皮膚相較,肝斑部位的角質形成細胞(keratinocytes)與黑色素細胞內的黑色素小體(melanosomes)數量較多(Am J Dermatopathol. 2005 Apr;27(2):96-101.)。這些研究顯示,肝斑的色素除了來自數量增加的黑色素細胞之外,亦與產生較多的黑色素有關(Indian Dermatol Online J. 2014 Oct;5(4):426-35.)在肝斑的皮膚病理學研究中,發現肝斑的皮膚具有表皮層基底膜(basement membrane)破損的現象,造成表皮層的黑色素細胞與黑色素脫落或轉移到下方的真皮層;肝斑皮膚內亦有較高量的肥大細胞(mast cell)存在,顯示肝斑具有慢性發炎的性質(Pigmentary Disorders 2014;1:141)
肝斑病灶特徵(以H&E染色,放大200倍),在表皮層呈現基底角質形成細胞(basal keratinocytes)的黑色素(melanin)濃度增加;在真皮層可觀察到日光性彈性纖維變性 (solar elastosis)與真皮噬黑素細胞 (dermal melanophages)。圖片引用自Indian Dermatol Online J. 2014 Oct;5(4):426-35. doi: 10.4103/2229-5178.142484. Melasma update.

肝斑(黑斑、黃褐斑)與真皮層環境的關聯性

目前的研究發現肝斑不只與黑色素細胞有關,真皮層的環境也會影響肝斑,例如纖維母細胞(fibroblasts)的基因表現(例如Cadherin 11, CDH11),以及表皮層的角質形成細胞都可能會影響肝斑的形成(J Invest Dermatol. 2014 Dec;134(12):2967-76.)。近年來的研究也發現,肝斑與血管新生因子(angiogenetic factors)有關聯,例如血管內皮生長因子(VEGF, vascular endothelial growth factor)與真皮層的血管網絡,都會影響肝斑(J Dermatol Sci. 2007 May;46(2):111-6.)

肝斑(黑斑、黃褐斑)與血管的關聯性

若對肝斑病灶進行皮膚切片與病理染色,可發現肝斑位置的血管數量與黑色素濃度明顯增加,在免疫染色下觀察,可發現VEGF的表現也變多,表示皮膚的微血管網絡可能與黑色素細胞進行交互作用,導致黑色素的增加,因此誘發肝斑。皮膚的微血管網絡可吸收某些雷射的波長,若以恰當的血管雷射能量施打於肝斑病灶,可破壞不正常的血管增生。若以血管雷射,如copper bromide plus/yellow laser治療肝斑,再對改善後的病灶進行皮膚切片,可發現Melan-A,  CD34,  endothelin-1, VEGF等與黑色素細胞或血管內皮組織、血管新生有關的標記物濃度皆會下降,表示肝斑的確與血管性的因素有關(Dermatol Surg. 2010 Jun;36(6):885-93.)
 
肝斑伴隨血管增生現象

肝斑之組織病理影像-肝斑的真皮上層有許多擴張且延長的血管(以factor VIIIa-related antigen染色),圖片引用自J Dermatol Sci. 2007 May;46(2):111-6. The vascular characteristics of melasma.


肝斑之組織病理統計分析-肝斑病灶的血管大小、血管密度,與血管覆蓋的相對面積皆高於正常組織(以factor VIIIa-related antigen染色),圖片引用自J Dermatol Sci. 2007 May;46(2):111-6. The vascular characteristics of melasma.
肝斑之免疫染色分析-與病灶旁的正常組織相比,肝斑的表皮層有強烈的「血管內皮生長因子」(VEGF)的表現 (本圖原始放大倍率400倍,以VEGF抗體染色),圖片引用自J Dermatol Sci. 2007 May;46(2):111-6. The vascular characteristics of melasma.
肝斑治療:由於肝斑與黑色素細胞與血管網絡有關,案例病患同時有曬斑、肝斑、明顯的血管泛紅症狀,並有酒糟膚質,故若使用多種複合式雷射,包括長脈衝式染料雷射(網路上俗稱的「櫻花雷射」)與色素雷射(包括淨膚雷射)等治療肝斑(chloasma, melasma),多次治療,肝斑治療效果會明顯,但肝斑與多種因素有關,並不易完全根除

形成肝斑(黑斑、黃褐斑)原因:肝斑的基因表現

事實上,肝斑的成因很多,牽涉到的基因表現也非常複雜,曾有研究針對肝斑組織分析,發現肝斑病灶與病灶附近的皮膚有279個基因被活化,包括四個與黑色素形成有關的基因,如TYR, TYRP1, DCTSILV,而與發炎有關的前列腺素(prostaglandin)合成基因prostaglandin-endoperoxide synthase 1,其活性亦被調昇。此外,肝斑組織中有152個基因活性被調降(downregulated),這些被調降者包括大部份與脂質代謝有關的基因,包括PPARA, arachidonate 15-lipoxygenase, type B, diacylglycerol O-acyltransferase2-like 3PPAR gamma coactivator 1 alpha,這可能與肝斑常併發的皮膚屏障功能缺損現象有關(J Invest Dermatol. 2011 Aug;131(8):1692-700.)
  

肝斑治療方法

Part 1. 肝斑藥膏治療

許多具淡斑效果的外用藥物或保養品皆可能應用於肝斑治療,例如維生素C(維他命C/ vitamin C)、對苯二酚(hydroquinone)、杜鵑花酸(azelaic acid)、熊果素(arbutin)、蘆薈苦素(Aloesin)、麴酸(kojic acid)、視黃醇(維生素A醇,retinol)、菸鹼胺(niacinamide)、甘醇酸(glycolic acid)、甘草萃取物(licorice extract)、黃豆萃取物(soy extracts)、褪黑激素(melatonin)、構樹(paper mulberry)等。

維生素C(vitamin C)
維生素C可由水果和蔬菜等天然來源獲得,黑色素細胞在產生黑色素的過程中,酪胺酸酶(tyrosinoase)會以多重氧化步驟,將酪胺酸(L-tyrosine)代謝為多巴(L-dopa),再形成多巴醌(L-dopaquinone),最後生成黑色素。維生素C可與酪胺酸酶活性部位的銅離子作用,並還原多巴醌,干擾黑色素的形成。

杜鵑花酸
杜鵑花酸是常用的青春痘藥膏,但杜鵑花酸亦具有美白的功能,為酪胺酸酶(tyrosinase)的競爭性抑制物(competitive inhibitor),可減少皮膚內部自由基的產生,亦可抑制DNA合成與粒線體酵素的活性,進而阻斷黑色素細胞的過度活化,因此可用於治療肝斑(chloasma/ melasma)、雀斑、色素沉著等。使用杜鵑花酸,搭配適當的防曬措施,並配合外用維他命C(左型維C),可讓美白效果更佳。近年來的研究顯示,在治療肝斑時,20%杜鵑花酸的效果優於4%對苯二酚(每日塗抹2次)(J Cosmet Dermatol. 2011 Dec;10(4):282-7. )。

Part 2. 肝斑(黑斑、黃褐斑)的雷射治療

 以淨膚雷射治療肝斑(黑斑、黃褐斑)
以往都認為肝斑純粹是黑色素細胞過度活化的問題,因此一般常以淨膚雷射(Q-switched Nd:YAG laser)治療肝斑,早期傾向以較高能量、多回合掃描的方式,然而往往出現色素脫失的副作用(J Cosmet Laser Ther. 2010 Jun;12(3):126-31.),近年來的觀念已將雷射能量調降,減少掃描回合數,配合多次的療程來控制肝斑(Dermatol Surg 2011;37:962–970.)。在韓國醫師發表的研究中,採取8mm的大光點與相當低的能量通量(< 3 J/cm2),配合每周一次,連續十五次的治療,亦即以所謂「大光斑、低能量」的參數,可有效改善肝斑,並避免副作用發生(J Dermatolog Treat. 2014 Jun;25(3):212-7.)
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以長脈衝染料雷射治療肝斑(黑斑、黃褐斑)
新世代的長脈衝染料雷射,為波長595nm的雷射,在能量輸出波形、脈衝時間設定上,有突破性的新進展,儀器設計與傳統舊式易產生淤青副作用的染料雷射不同。因此在皮膚科的應用範圍上,已顛覆傳統染料雷射的治療觀念,有多樣化的可能性,除了傳統的血管瘤、葡萄酒斑等疾病的治療,亦可用於多種皮膚疾病,包括晒斑等色素性病變,以及皮膚年輕化(rejuvenation)等皮膚美學上的應用。(J Lasers Med Sci. 2013 Winter;4(1):33-8.; Clin Cosmet Investig Dermatol. 2015 Jan 12;8:27-33.; Lasers Surg Med. 2008 Jul;40(5):293-9.) 曾有肝斑的治療研究,比較單獨使用三合一美白藥膏以及合併採用脈衝式染料雷射,發現合併染料雷射的治療較果較佳(Arch Dermatol. 2011 Sep;147(9):1106-8.)

脈衝式染料雷射除了去除不正常增生的血管網絡功能外,尚具有使TGF-β(Transforming growth factor-β)上調(upregulation)的效果, TGF-β可抑制CD4+ T淋巴球調節的發炎反應,除了緩解發炎反應,也是對膠原蛋白新生(neocollagenesis)的強烈刺激物。(Br J Dermatol. 2006;155(4):748-55.; J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010;24(7):773-80.; J Cosmet Laser Ther. 2015 Jun;17(3):122-8.) 2014年有醫師發現以PRP(platelet-rich plasma)注射方式治療肝斑,在每15天一次,連續三次之後,確實有讓肝斑淡化的效果,推測其機轉可能與PRP中的TGF-β1有關,TGF-β1可藉由延遲細胞外信號調節激酶(kinase)活化的作用,減少黑色素形成(Ann Dermatol. 2014 Jun;26(3):401-402.; J Biol Chem. 1997 Feb 14;272(7):3967-72.)
 
肝斑治療:由於肝斑與黑色素細胞與血管網絡有關,故若使用多種複合式雷射,包括長脈衝式染料雷射(網路上俗稱的「櫻花雷射」)與色素雷射(包括淨膚雷射)等治療肝斑(chloasma, melasma),多次治療,肝斑治療效果會明顯,但肝斑與多種因素有關,並不易完全根除

以飛梭雷射治療肝斑(黑斑、黃褐斑):雖可能有效,但不當使用會使肝斑惡化
近年來有些以水分子為治療標的的分段式(飛梭)雷射,對肝斑治療也可能有所幫助,例如波長為1927, 1440, 1550 nm飛梭雷射,其原理在於以低能量的方式,移除表皮層的黑色素,淡化肝斑的色澤,然而這類雷射也只能對肝斑治療提供輔助,無法根除肝斑,而且需注意其能量不可過高,否則反而會激化肝斑。

 目前有些應用波長為1927 nm飛梭雷射治療肝的研究(Dermatol Surg. 2013 Jun;39(6):879-88.; Dermatol Surg. 2013 Jun;39(6):889-90.),亦有搭配1927nm飛梭雷射與長脈衝染料雷射治療肝斑的方式(Lasers Surg Med. 2017 Jan;49(1):20-26.),其長期效果尚需進一步觀察,可能移除表皮層黑色素的暫時現象,以及長脈衝染料雷射對肝斑的作用。

傳統上水的吸收係數更高的汽化式雷射,如CO2, YSGG, Er:YAG lasers,由於會造成皮膚傷口,會使肝斑更加惡化,即使是飛梭化的能量輸出,仍不建議用於肝斑治療(Dermatol Surg. 2013 Jun;39(6):889-90.; Dermatol Surg. 2012 Feb;38(2):199-206.; Curr Derm Rep. 2013;2:135–143.)。

飛梭雷射之分類與特點,整理如下: 
飛梭雷射與傳統磨皮雷射之比較:
a. 傳統磨皮雷射:由於光點面積較大,約2-4 mm,不可施打過深,避免留下凹陷的疤痕(如Er:YAG, CO2 lasers)。
b. 低能量二氧化碳飛梭雷射:只作用在表皮層。
c. 鉺雅克(Er: YAG)飛梭雷射:因為水分對2940 nm波長的吸收效應太好,對組織的熱效應反而不佳,容易滲血,不容易作用到皮膚深部(如Fotona fractional Er:YAG laser)。
d. 鉺玻璃雷射(Er: glass laser):對水分子有良好的加熱作用,利用此溫度效應,對組織具有凝固作用,熱效應佳,較無汽化剝離作用(如波長1550 nm的Fraxel飛輪光,又稱為「二代飛梭雷射」)。
較新式的二極體飛梭雷射(波長1440 nm)與銩光纖雷射(Thulium fiber laser, 波長1927 nm)的作用亦與此類飛梭雷射原理相似。例如C+B素顏光雷射平台是研發Thermage CPT電波拉皮之原廠Solta Medical Inc.提出之系統,目前此平台之雷射握把,可配合該公司頗受好評之IOTS™(Intelligent Optical Tracking System)技術,輸出C&B素顏光雷射波長1440 nm與Perméa 1927 nm之雷射光,提供皮膚科醫師更多的治療工具與選擇。
e. 高能量二氧化碳飛梭雷射:對組織的熱效應佳,具止血效果,與較強的切割作用,可作用到皮膚深部(如eCO2微點飛梭雷射, DEKA SmartXide fractional CO2 lasers)。
解說:皮膚科 王修含 醫師,引用自Lasers in Surgery and Medicine 2009;41,78-86

Part 3. 肝斑的中胚層治療

以PRP治療肝斑(黑斑、黃褐斑)有效果嗎?

曾有文獻發現PRP可用於治療肝斑(黃褐斑,chloasma/ melasma),PRP對肝斑的作用機轉,據推測可能與PRP內的TGF-β1 對黑色素形成之抑制有關(Ann Dermatol. 2014 Jun;26(3):401-402.; J Biol Chem. 1997 Feb 14;272(7):3967-72.)。肝斑的皮膚病理表現中,表皮層基底膜(basement membrane)有破損的現象,使得表皮層的黑色素細胞與黑色素脫落或轉移到下方的真皮層(Pigmentary Disorders 2014;1:141),而TGF-β可使基底膜的修復加快,減少色素失禁(pigmentary incontinence)的現象,改善色素沉著的皮膚外觀(Dermatol Surg 2014;40:152–161)。

PRP在仿間常俗稱為「自體生長因子」,但較確切的名稱應為「自體高濃度血小板血漿」(autologous platelet rich plasma, autologous PRP),此種血漿經過製備活化後,可釋出濃度較高的自體生長因子,在許多醫學領域,如骨科、復健科、牙科、皮膚科、整形外科、美容醫學(醫美)方面的研究與用途,正方興未艾進行中,亦有需要以更嚴謹態度確定治療效果之處,因此台北市衛生局在「醫療衛生法規之廣告用語規定(得列/不得列)一覽表」中,特別指出「自體脂肪幹細胞、PRP自體回春」 為醫療廣告中不得列出之用語,以保障病患與民眾之權益與安全。衛生福利部104年5月7日衛部醫字第1041663284號函指出:「PRP療程適應症範圍,經詢相關專業團體,目前PRP療法應用於美容醫學或運動醫學雖有相關文獻,但其效果尚無定論,爰仍請輔導轄區醫療機構不得誇大療效藉此招攬醫療業務。」104年7月6日衛部醫字第1041663683號函:「PRP非屬細胞治療範疇,於臨床上醫師使用PRP視為醫療行為,應向病人清楚告知,並取得 其同意。按PRP之效果尚無定論,醫療院所如欲對外宣稱PRP療效者,應依據人體試驗管理辦法規定先向衛生主管機關申請人體試驗,以證實其療效。」

以複合式療法與雷射(雞尾酒雷射)治療肝斑(黑斑、黃褐斑)

肝斑治療上,可結合針對黑色素與血管性的雷射,例如低能量淨膚雷射長脈衝紫翠玉雷射,以及長脈衝染料雷射,即所謂的「雞尾酒雷射」概念,以多次治療的方式對肝斑進行調控,在治療過程中,亦需請病患建立對肝斑的正確觀念,目前的治療方法,都只能控制、淡化肝斑,而無法完全「根除」肝斑,而雷射只是治療環節中的一部份,防曬、良好的生活作息、攝取富含維生素C的食物,以及適度使用美白外用藥(杜鵑花酸、左型維他命C)等,都對肝斑的治療有所幫助。(Dermatol Ther (Heidelb). 2014 Dec;4(2):165-86.; Indian Dermatol Online J. 2014 Oct;5(4):426-35.; Indian J Dermatol. 2015 Mar-Apr;60(2):147-52.)

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