青春痘治療:口服A酸的效果與副作用

青春痘治療:口服維他命A酸(isotretinoin)的效果與副作用

皮膚科  王修含 醫師 (台大醫院皮膚部 青春痘與痘疤特別門診醫師)

    口服A酸(isotretinoin, 13-cis-retinoic acid)常用於治療嚴重的青春痘(痤瘡),但它也是一種副作用相當多的藥物。Isotretinoin屬於一種維他命A衍生物(retinoid,類維生素A),在自然狀態下,人體也會存在isotretinoin。維他命A衍生物可調節哺乳類動物多種器官、系統的功能,對胚胎發育也有重要的影響力,最主要的維他命A衍生物為all-trans-retinoic acid (tretinoin),它可結合到細胞核內的維生素A酸受體(retinoic acid receptor, RAR),控制某些基因的轉錄(transcription);口服A酸的活性成份Isotretinoin,在化學結構上屬於all-trans retinoic acid (tretinoin)的立體異構物。口服A酸建議與食物一起服用,吸收程度會較佳。

口服A酸的效果

口服A酸可針對青春痘的四大發病機轉作用,包括:
1. 抑制毛囊角化,協助控制粉刺
2. 抑制皮脂腺活性,在組織學上可發現具縮小皮脂腺的效果
3. 抑制痤瘡桿菌(Propionebacterium acnes)繁殖
4. 抑制毛囊發炎反應
註:青春痘(痤瘡)的病理機轉、治療原則與方法,請參見:http://www.skin168.net/2013/09/acne.html
因此口服A酸對於傳統療法無效之嚴重痤瘡,例如:囊腫型痤瘡(acne cystica)或結節型痤瘡(nodular acne)有極佳的效果,然而由於副作用相當多,而且需要服用完整療程才有良好的作用效果,同時價格高昂,不建議用於輕度或中度的青春痘(痤瘡)患者。

口服A酸的副作用、後遺症

口服A酸禁止使用於懷孕(孕婦或在治療期間可能懷孕的婦女)、肝功能不全或異常、維生素A過多症、血脂值過高的病患,以及已知對本藥和其任何成分過敏者。

口服A酸雖然對青春痘效果良好,但可能有多種副作用,然而並非每個服用口服A酸的人,都會發生這些副作用、後遺症。少數患者在使用口服A酸初期,可能有所謂「爆痘期」,也就是痘痘暫時性惡化的現象,可輔以口服抗發炎藥物,減少「爆痘」的風險。口服A酸isotretinoin主要的作用目標之一為維生素A酸受體-alpha (retinoic acid receptor alpha, RARA)。曾有研究顯示(Alzoubi et al., 2013),發生口服A酸副作用的機率,與服用者的RARA基因多形性(polymorphisms of RARA gene)有關,簡而言之,也就是所謂的「體質」。

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口服A酸的副作用如下:

1. 與乾燥相關的症狀,包括:口腔或鼻腔黏膜乾燥、流鼻血、唇炎、乾燥性皮膚炎、脫皮、乾眼症。

2. 若孕婦使用,會造成胎兒畸形;產後若正在哺育母乳,也不宜服用A酸,因為isotretinoin具高度親脂性,可能會分泌於乳汁中,讓新生兒或幼兒接觸過量的A酸。

3. 長期使用者,肝功能與血脂肪可能受影響,故需追蹤肝功能與血脂肪(三酸甘油脂、膽固醇)的濃度,但此現象為可逆反應,停藥後將恢復正常。

服藥過程的追蹤計畫:應於治療前開始服藥1個月後檢查肝功能,然後每3個月檢查一次。在治療過程中,肝功能指數(AST/GOT, ALT/GPT)可能會暫時性地增加,但通常在正常範圍內,且在治療期內可恢復,但如果肝指數超過正常值,可能需要停止口服A酸的治療,或是降低服用的劑量。

服藥過程也需監測血脂肪,尤其是血清三酸甘油脂(serum triglyceride)的數值。如果三酸甘油脂上升過高,超過800 公絲/100毫升的濃度,可能會併發致命性胰臟炎。如果在療程中發現三酸甘油脂過高,或是出現胰臟炎的症狀,應立即停用口服A酸。


4. 有極少數患者服用口服A酸後,發生良性顱內高血壓(pseudo-tumor cerebri),這些案例中,有些曾併服與四環黴素(tetracyclines,此亦為治療青春痘常用藥物),因此在口服A酸療程中,應停用服用四環黴素類藥物,例如tetracycline, minocycline, doxycycline等。

5. 曾有病患服用口服A酸後,出現憂鬱(depression)、自殺(suicide)、精神病(pscychosis)、攻擊行為(aggression)的情況。A酸是維他命A的活性形式,可調節腦部的基因表現,因此某些人在口服A酸治療後,有可能影響中樞神經系統的作用;孕婦服用口服A酸,也會造成胎兒神經發展方面的畸形。然而亦有學者主張,嚴重的青春痘原本就可能誘發情緒困擾,這些症況未必皆與口服A酸有關。

6. 視力與聽力的症狀:夜間視力降低(黑暗適應障礙)、畏光、視覺障礙,極少數案例有顏色視覺障礙(停藥後即恢復)、晶狀體白內障、角膜炎、某頻率的聽覺受損。

7. 少數人可能會出現關節痛(arthralgia)、肌肉痛(myalgia)、頭痛等症狀。

8. 提高潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)的發生機率。台灣食品藥物管理局曾提出警告,根據美國期刊的研究報告,服用口服A酸後,一年內發生潰瘍性結腸炎的機率將會比未服用者,高出四倍。潰瘍性結腸炎為一種慢性發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease, IBD),病理成因目前尚不明瞭,好發於20-40歲之間的成人為主,此病多發生於西方國家,少見於台灣。潰瘍性結腸炎多侵犯大腸黏膜,症狀常為伴隨血液 與黏液的腹瀉,也就是黏性血便,同時也可能出現發燒、體重下降、輕重程度不一的腹痛,有時尚有腸道之外的發炎症狀,例如口腔部位的鵝口瘡潰瘍、關節疼痛。 腸道慢性發炎的結果,會使腸道黏膜纖維化,甚至產生惡性病變,也就是大腸癌。 
圖:潰瘍性結腸炎 (ulcerative colitis, UC)的內視鏡照片。
引用自http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/f/fb/UC_endo_2

9. 傳統觀念認為:A酸可能造成無法預期的組織修復作用,讓傷口癒合不良,有可能造成疤痕形成,例如肥厚性疤痕或蟹足腫,所以進行磨皮雷射或侵入性治療、手術後,建議避免使用A酸。若正在進行口服A酸療程,也應停藥「一段時間」才能進行磨皮或侵入性治療。近年來有些研究,認為這個觀念需要修正!
請參見「口服A酸療程中或治療後六個月內,真的不能進行磨皮、侵入式雷射或手術嗎?
http://www.skin168.net/2013/10/oral-retinoids-dermabrasion-surgery.html

 
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口服A酸不能搭配磨皮或侵入式治療規定的歷史典故:


在1980至1990年代,曾有某些進行口服A酸療程的病患,發生蟹足腫、延遲傷口癒合的案例報告(例如: J Am Acad Dermatol. 1986 Aug;15(2 Pt 1):280-5.與Br J Dermatol. 1988 May;118(5):703-6.)。也有一個病例是磨皮治療兩個月後,開始進行口服A酸療程,結果出現臉部的「非典型」疤痕形成(J Am Acad Dermatol. 1994 May;30(5 Pt 2):852-3.) 推測可能的病理機轉,在於口服A酸這類的retinoids對結締組織的代謝有調節效果,會抑制膠原蛋白酵素(collagenase, 膠原酶)的作用,所以可能會促進蟹足腫的形成,但這種情況下的蟹足腫,使用外用或病灶注射的類固醇治療效果良好。所以建議需在口服A酸治療結束至少6個月後,才能進行磨皮治療。

然而在1985年,也有研究指出,在口服A酸療程進行中或剛結束時,進行全面磨皮治療,並不會影響傷口癒合,也不會形成蟹足腫(J Dermatol Surg Oncol. 1985 Apr;11(4):396-8.)

口服A酸療程中或療程結束後六個月內,是否真的不能進行磨皮或侵入性治療呢?

這個觀念的正確性,在近年來重新被檢討,曾有研究針對正在服用口服A酸的志願者,對青春痘凹洞痘疤進行磨皮治療,發現傷口癒合過程都是正常進行,並未發現肥厚性疤痕(hypertrophic scar)或蟹足腫(keloid)的現象,而且痘疤的治療結果也頗不錯(Dermatol Surg. 2010 Apr;36(4):483-9.)。如果在口服A酸療程結束後1至3個月內,進行全臉中等深度的化學性換膚(medium-depth chemical peel),同時於痘疤凹洞處以砂紙磨擦至出血的程度(手工磨皮),術後並不會出現傷口癒口的問題,也無肥厚性疤痕與蟹足腫的現象(Dermatol Surg. 2012 Sep;38(9):1521-6.)。

這個問題需要更多的研究結果,才能提供更具權威性的答案。如果您正在接受口服A酸,或是療程剛結束,想進行侵入式治療或手術,建議需與您的治療或手術醫師討論。

口服A酸哪裡買得到呢?/哪裏有在賣呢?

由於口服A酸的危險性較高,目前在台灣的醫療衛生法規中,限定具備皮膚科專科資格的醫師評估後,才能開立口服A酸,因此醫師的專業評估非常重要,並且需在療程開始前簽立知情同意書,不能自行於藥房購買。


口服A酸的服用原則

口服A酸對於青春痘的治療效果相當優異,但使用口服A酸的態度應極為謹慎,需限制於「傳統療法無效之嚴重痤瘡」,包括囊腫性痤瘡或結節性痤瘡的病患,而不能因為此藥的療效很好,就濫用於輕微或中度青春痘的病患。在筆者的門診中,大部份的青春痘病患多使用非口服A酸的藥物,即可達到良好的治療效果,只有少部份對於其它口服藥物治療反應不佳的病患,才會使用到口服A酸。

當需要使用口服A酸療法時,由於isotretinoin在胃腸道的吸收與食物有關,如果口服A酸與食物一起攝取,它的生體可用率(bioavailability)是空腹時的兩倍,請切記不要空腹服用,避免藥品的吸收受影響,造成藥物實際累積量不足,可能造成療程結束後,青春痘(痤瘡)很快又再度復發的現象。

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口服A isotretinoin
Isotretinoin許可證查詢

許可證字號
有效日期
中文品名
英文品名
申請商
製造廠
1
衛署藥輸字第014966
107/03/28
〝羅氏〞羅可坦軟膠囊20豪克 
ROACCUTANE “ROCHE”SOFT GELATIN CAPSULES 20MG
羅氏大藥廠股份有限公司
R.P. SCHERER GMBH & CO. KG
2
衛署藥輸字第014967
107/03/28
"羅氏"羅可坦軟膠囊10毫克
ROACCUTANE "ROCHE" SOFT GELATIN CAPSULES 10MG
羅氏大藥廠股份有限公司
R.P. SCHERER GMBH & CO. KG
3
衛署藥輸字第014968
已註銷
87/03/28
羅可坦軟膠囊2.5公絲 〝羅氏〞
ROACCUTANE SOFT GELATIN CAPSULES 2.5MG "ROCHE"
羅氏大藥廠股份有限公司
ROCHE VITAMINS LTD.
資料來源:衛生福利部食品藥物管理署

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2. 治療青春痘的口服抗生素藥物--四環黴素
http://www.skin168.net/2012/09/acne-treatment-tetracyclines.html 

3. 青春痘(痤瘡)的雷射光電治療
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口服A酸(isotretinoin)的吸收、代謝與排除
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https://dyelaser.wordpress.com/2015/11/26/櫻花雷射-王修含/
https://skin168.wordpress.com/2015/11/25/櫻花雷射-王修含醫師

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11. Bagatin E, dos Santos Guadanhim LR, Yarak S, Kamamoto CS, de Almeida FA. Dermabrasion for acne scars during treatment with oral isotretinoin. Dermatol Surg. 2010 Apr;36(4):483-9. doi: 10.1111/j.1524-4725.2010.01474.x. Epub 2010 Feb 17.

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13. 衛生福利部食品藥物管理署(前「行政院衛生署 食品藥物管理局」)資料:
食品藥物管理局提醒:治療痤瘡(青春痘)藥品isotretinoin(A酸)應小心監視其不良反應 (發布日期2010-04-12)
       根據 American Journal of Gastroenterology 一篇以健康保險資料庫為基礎之分析,發現治療痤瘡之 isotretinoin 成分藥品(美國藥品名稱 Accutane ,臺灣藥品名稱 Roaccutane ,俗稱 A 酸),服用後一年內發生潰瘍性結腸炎之情形可能比未服用者高 4 倍,但其關聯性,還需進一步研究。
       經查衛生署核准含 isotretinoin 成分口服藥品許可證共 3 張,所核適應症為「 傳統療法無效之嚴重痤瘡(青春痘)」。基於該藥品有致畸胎之風險,也可能引起肝轉胺酶、三酸甘油脂或膽固醇可逆性升高等不良反應,所核准該藥品之說明書中已刊載服用 該藥品可能肝轉胺酶、三酸甘油脂或膽固醇可逆性升高或致畸胎等不良反應,注意事項亦載明「患者應於治療前及開始治療一個月後檢查肝功能,其後每三個月檢查一次,該藥品禁用在肝功能不全、維生素 A 過多症或血脂肪過高的病患」、「...曾在無腸道疾病史的病人中引發發炎性腸疾病的報告」。 另外依健保給付規定,應有皮膚專科醫師資格始可開立該藥,病患需於同意書簽名,同意書上載明:「女性患者在服用 isotretinoin 口服製劑之前的四個星期,治療期間及停藥後至少 4 個星期內,必須使用有效之避孕方法」 之訊息,提醒民眾。
      衛生署曾於 9495 年發布新聞提醒醫師及病人服用 isotretinoin 應嚴格進行避孕措施並檢視肝功能及血中膽固醇與三酸甘油脂濃度,亦要求藥商加強衛教訓練。由於 isotretinoin 成分藥品可能導致之不良反應多與劑量有關。全國藥物不良反應資料中,有 17 例疑似因服用 isotretinoin 成分藥品引起不良反應之通報,通報症狀為皮膚乾燥、眼睛癢或輕微肝功能指數升高,經停藥後症狀緩解,無腸炎或腸道出血之不良反應通報案件。食品藥物管理局 再次呼籲,皮膚專科醫師為病患處方口服 isotretinoin 成分藥品時,應謹慎評估其風險與效益,病患亦需仔細研讀使用說明書及病患須知,遵循醫師處方服用該藥品,以確保用藥安全。
      食品藥物管理局已建立藥物安全資訊主動監控機制,除有藥物不良反應通報系統之外,對於安全有關訊息,隨時進行瞭解,以保障民眾之用藥安全,提醒醫療人員或 病患懷疑因為使用(服用)藥品導致不良反應發生時,請立即通報給衛生署所建置之全國藥物不良反應通報中心,藥物不良反應通報專線 02-2396-0100 ,網站: http://adr.doh.gov.tw 。

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